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藥物製造純水系統概論

純水系統概論
水的純化、貯存及輸送系統
(一)原水之管理
1. 水系統主要外來微生物污染源來自於原水,用於製造純水之原水,應符合環保署規定之飲用水水質標準(行政院環境保護署87 年2 月4日環署毒字第000四四二八號令發布)。
2. 由於季節性差異和其它藥廠無法控制的外在因素,可能影響到原水水質變動,例如:春天易滋生格蘭氏陰性菌。所以水系統必須定期監測原水水質。假若原水水質是由自來水廠供應,則該廠之測試報告書可用來作為廠內資料。
(二)系統設計
單元操作是主要的內在性微生物污染源,原水之微生物可被活性碳床、去離子樹脂、濾膜和單元操作設備表面吸附,而開始形成生物膜
(biofilm)。生物膜是某些微生物,為適應在營養較差環境下的產物,而生物膜內微生物不受許多殺菌劑影響。微生物脫落被帶到水系統的其它位置,並在下游形成菌落,微生物會依附在懸浮粒子,如:細碳末,成為其後的純化設備和輸送管路之污染源。
另外,微生物會在水系統輸送管路之內部管壁表面、閥和其它地區形成菌落,它們在那裡繁殖而形成生物膜,進而變成連續不斷的污染來源。
下面的一些設計考量,可幫助純水系統達成有效的微生物管控:
  1. 過濾器
過濾器可去除水源之固體污染物,保護水系統組件免於受污染而避免其功能和其壽命的降低。過濾器目前已有多種設計及不同用
途。過濾效率從粗濾器,如:顆粒煤碳、石英、砂、深管濾器、到濾膜等,其設計、功能與用途等皆有差異。
  2. 管線
   (1) 為了適當的引流,管線應採傾斜設計。為了要確認對排水口的傾斜(確保管線可以完全排水),通常必須測量管線底部(bottom ofpipe,BOP)的仰角/標高(elevations),並且予以文件化。
   (2) 貯水桶下游的盲管(dead leg)應該使其減到最短。盲管問題,是一般管路常見的問題,盲管是由循環主管路分出之支管路,其
長度超過主管路之管路直徑六倍以上,而此種盲管之定義,適用於較高溫度(75-80℃)的循環系統,若在溫度較低(65-75℃)
的循環系統中,任何長度的盲管,皆易滋長微生物生物膜,應該加以去除或訂定特殊消毒作業處理。
   (3) 首選的結構材料是不鏽鋼(例如,316L),因為它是化學惰性、易於減菌處理並且可在寬廣的溫度範圍使用。應該避免使用聚氯
乙烯(PVC),特別是在去離子機或RO 膜的下游,因為它易形成生物膜。如果進行熱水循環時,管線應採用絕緣材料,以防止
熱能的損失。
   (4) 焊接的品質
在不鏽鋼管線,宜使用軌道焊接(orbital welding),而且對於凹面的限制應加以界定(存在於焊接處的凸面與凹面是細菌生長的
焦點處)。在塑膠管線上, 通常是使用溶劑焊接( solventwelding)。應該避免螺旋接合(screw fitting)或推入套合(push
fit)。
   (5) 循環設計
水系統應予以再循環,以保持水的流動(理想上,是每秒流速1.5 公尺或更高)。不流動或低流動情況的水易助長微生物的增殖
與生物膜的形成,特別是在水的輸送管線。單向水系統基本上是一個「盲管」。
  3. 閥門
水系統最好使用隔膜閥(diaphragm valve),特別是在去離子機或逆滲透等設備的下游,如此就能有效地進行減菌處理。
  4. 貯水槽/貯水桶
   (1) 貯水桶應該由不鏽鋼製成。其設計和操作需考慮,如何防止生物膜之產生、減少腐蝕、桶之化學藥劑消毒之方便性,這些考量包
括:使用內面光滑的密閉桶,和桶內上部有噴灑的能力,如此可降低腐蝕或生物膜之形成,並有利於熱或化學消毒。
   (2) 為了防止貯水桶因為桶內水位之高低變化,以致桶內外壓力不同而產生桶身凹陷,必須要通氣。通氣孔必須配備阻擋微生物之過
濾器(濾膜過濾器),以防止微生物或極小粒子之通過。需注意的是:凝結水氣會堵塞通氣孔造成貯水桶機械損壞、在濾膜表面
上聚集微生物及容易污染貯水桶。控制方法包括:使用疏水性濾器和防止蒸氣凝集之加熱通氣孔濾器套件。其它建議包括使用前
及使用後定期之消毒,或經常更換濾器。而通氣過濾器完整性測試應該定期執行(例如,每6 個月或每12 個月一次)。
   (3) 用水點與彈性輸送軟管的使用(Water Point and Use of FlexibleTransfer Hoses):在生產區應該提供生產用水的使用點。經處理的水經輸送管線傳送到使用點,這些管線應由適當無毒材料所製成。使用後應將輸送管線內的水排盡,必要時,在使用之前應進
行減菌處理,以避免輸送過程中水質受到污染。
(三)系統的維護保養與日常監控
  1. 消毒
   (1) 水系統之微生物控制,主要是靠消毒,可用熱或化學方法來消毒系統。線上裝置波長254nm 之紫外燈,可連續地消毒系統中的
水。
   (2) 系統之熱消毒法,包括:定時或連續地以熱水循環或利用蒸氣,此技術只用於耐高溫消毒之系統,如:不銹鋼和一些聚合物。雖
然加熱法可控制生物膜之產生,但無法有效的除去已生成之生物膜。
   (3) 系統之化學藥劑消毒法,包括:鹵化物、過氧化氫、臭氧或過醋酸。鹵化物是有效的消毒劑,但很難從系統中沖洗掉,且不易破
壞生物膜。像過氧化氫、臭氧和過醋酸等化合物藉由形成活性過氧化物和自由基(以氫氧基最顯著),來氧化細菌和生物膜。這
些化合物,特別是臭氧的半衰期很短,因此在消毒過程中,需要持續添加。過氧化氫和臭氧會迅速分解成水和氧;過醋酸在紫外
燈下則分解成醋酸。在系統中紫外燈可降低微生物新菌落之長成,而防止生物膜之形成,但它對浮游微生物只部分有效。單獨使用時,紫外燈不是一種有效的方法,因為它無法去除已存在的生物膜。但如和傳統的熱或化學消毒配合,它很有效,且可拉長系統消毒的間隔。此外,紫外線也能加速過氧化氫和臭氧的分解。
   (4) 不是永久附接於水系統上之軟管與其他設備/裝置,亦需制訂消毒方式與儲存程序。
   (5) 消毒過程需經確效,以證明其降低和維持微生物污染於一可接受程度之能力。加熱法之確效,應包括:熱分佈研究,以證明整個
系統皆能達到消毒溫度。化學方法之確效,需證實適當的化學濃度能遍及全系統,而且需證實消毒完成後,化學殘留能有效地去
除。系統監測之結果,可決定消毒的頻率,微生物數據之趨勢分析所得結論,可用作為維護的警示機制。要決定消毒之頻率,使
系統之操作在微生物控制得宜,且不超過警戒界限。
  2. 水品質的監測(Monitoring of water quality)
   (1) 監測計畫:水系統中關鍵性品質屬性和操作參數值,需要文件化和監測。此計畫可包括:線上探測器或記錄器(如:導電度計和
記錄器)、操作參數值的人工紀錄(如:碳過濾器之壓力降低)和實驗室測試(如:總生菌數)等方式之綜合使用。抽樣頻率、
測試結果之評估和需要採取之矯正預防措施也應包括在內。
   (2) 警戒和行動界限:製藥用水之微生物警戒和行動界限,和所選擇之監測方法有關。一般推薦的適當行動界限是:飲用水500 fu/mL,純淨水100 cfu/mL 和注射用水10 cfu/100 mL。
資料來源:GMP 電子報 第24期
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